去势反抗性前头腺癌（CRPC）是前头腺癌发展的终末环节，其其主要win7驱动重要因素为雄肾上腺素多巴胺受体（AR）信号灯灯径路再刺激。AR信号灯灯遏剂型（如恩杂鲁胺）虽能立即遏制CRPC发展，但抗药率高，己成为临床检验治疗方法的价值体系数学难题。

2025年10月23日，东南社会/山大齐鲁/上海社会合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

研究分析后果

01.几组学剖析冻结ZDHHC2为重要性成分

血清组、脂质组、棕榈酰化淡化组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能助CRPC細胞在恩杂鲁胺缓解后的存活的长久

02.ZDHHC2的转录监测

使用ChIP-Atlas得知FOXA1、AR等会宏观自我调节ZDHHC2，ChIP-seq提示FOXA1在ZDHHC2无法子的赢得口碑率重要上升，而AR无差别（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均重要下降ZDHHC2的mRNA及蛋白质品质（图2E-H），过呈现FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需融入TET2性能宏观自我调节ZDHHC2，且TET2能力不依耐其酶活（图2K-L）；且得知FOXA1/CXXC5/TET2复合型物使用明显增强ZDHHC2无法子区H3K27ac品质，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC体细胞中，ZDHHC2基因遗传的转录程度调涨

03.ZDHHC2在调节铁自杀提高耐药肺结核

ZDHHC2敲低的C4-2神经元膜蛋白酶组表现，铁阵亡关键的所在推动指数ACSL4为相关性上涨（图3C），脂质组表现脂质分泌絮乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1治疗（ZDHHC2治理和改善剂）可为相关性加剧CRPC神经元膜的脂质过空气氧化技术水平、MDA纯度、脂质ROS，减小神经元膜盈利（图3H-J）；ZDHHC2过体现可下降上述内容铁阵亡技术指标，维系线粒体态态（图3K-L）；铁阵亡治理和改善剂（Lip-1）可大削恩杂鲁胺对过敏CDX对模型的抑瘤作用，证明材料铁阵亡是恩杂鲁胺明确疗效的关键的所在介导客观因素。

图3 ZDHHC2借助遏制脂质过腐蚀物导出和铁窒息死亡，利于恩杂鲁胺抗药力

04.ZDHHC2采用USP19提高ACSL4泛素-蛋白质酶体分解

ZDHHC2仅危害ACSL4血清质量（不危害mRNA），泛素-血清酶体克溶液剂（MG132）可逆转转ACSL4分解，而自噬克溶液剂（Baf-A1）有误，说明其调空根据泛素化分解（图4A-C）；棕榈酰化血清组建立到4个泛素想关血清，仅敲低USP19可降低ACSL4血清质量（不危害mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4随时互相意义（GSTpull-down/PLA手机验证），利用克制ACSL4的K48位泛素化延伸其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前列的腺癌公司电源芯片提示 ACSL4与USP19血清质量正想关，与ZDHHC2负想关（图4B-G）。

图4 ZDHHC2经由USP19加快ACSL4的泛素-淀粉酶酶体光降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19单独搭配，搭配部位为ZDHHC2的电脑端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实验报告所证件信USP19留存内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR建立展示，仅ZDHHC2敲除可取得性削减USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过形容可怎强其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化球蛋白组及变异实验报告所证件信，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变异体棕榈酰化能力取得性削减（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化削减其与ACSL4的结合实际

ZDHHC2过理解可才能减少USP19与ACSL4的彼此意义，TTZ1加工处理或ZDHHC2敲除则增加该意义（图6A-C）；USP19C152S突变的体与ACSL4结合起来更强，可为显著增加铁生亡、增加恩杂鲁胺过敏性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁生亡激话，证明书ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特女性朋友（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会消弱其与ACSL4的之间意义，从而用抑制性铁死忙来可以淡化耐药肺结核性

07.ZDHHC2调节剂TTZ1的明确疗效与保密性高性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不需要危害到ACSL4级别方向、铁死指标值及恩杂鲁胺强烈性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1强烈/抗药性细胞核及恩杂鲁胺抗药性PDX三维模型中，TTZ1可偏态回复ACSL4级别方向、成功激活铁死、可逆抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺携手施用不危害到小鼠身高、肾脏基本功能基本功能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺治疗后驱动CRPC細胞的活多久

的文章个人总结

本探讨重视去势抵挡性走在前列腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性疑问，借助两组学深入分析发展棕榈酰更改酶ZDHHC2是关键因素驱动程序系数，促使恩杂鲁胺抗药性；探讨团队协作研发的ZDHHC2炎症因子朋友调节剂TTZ1可在CRPC内部系和人源异种植入（PDX）类别中大逆转恩杂鲁胺抗药性，否认ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是战胜CRPC抗药性的该用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中失败过表达方式，并抑制性铁死亡视频策略图

拜谱工作小结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱海洋菌物可提供了服务最火面、技能组织体制最完美的半胱氨酸呈现编服务，包扩棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、脱色展现、散布巯基，掌握了充实的创业项目阅历，保驾护航一编好文章发过。为脂质排泄探测层面的精耕者，拜谱海洋菌物建立了建立健全的脂质排泄改善方案格式是指:MLT4500医学检验高通骁龙芯片量靶点治疗药物疗法药物脂质组、PLT5500草本植物高通骁龙芯片量靶点治疗药物疗法药物脂质组、靶点治疗药物疗法药物脂质组（2500+）、短链皮脂多酸、散布皮脂多酸靶点治疗药物疗法药物排泄组相应非靶点治疗药物疗法药物脂质组、喜爱网络咨询，战略合作共研!

参阅医学文献

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（关联性论文资料有误，变更为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）