心肌植物纤维棉化是繁多肾脏病症无良继发性的重要的重要因素，当下缺少马上采取成植物纤维棉细胞膜的特效视频根治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不单单揭露了心肌纤维材料化的新款犯病措施，还察觉没事款已应用药材的新使用用途，为该难事面临了挑战性避免方案格式。

的研究然而

01、内在靶点

SNO-PKM2在心肌合成纤维化中特情人增大

研究通过S-亚硝基化体现血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高把你想表达出来于CFs、心肌组织中未判断到，形成主要研发對象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，表明NO是淡化主要来源。此看见第一回要明确SNO-PKM2是心肌棉纤维化的非特异聊天淡化淀粉酶，为考核机制探讨更改体系化靶点。

图1 SNO-PKM2在小心肝玻璃纤维化步骤中提升

02、呈现位点

Cys49和Cys326是重中之重实用功能位点

按照色谱仪色谱-电容串联质谱进行分析，招商精准评定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO体现根本位点。基本功能安全验证体现 ，恐惧内源性PKM2后，按照抒发Cys49/326S双转变体（MUT）可仍然阻隔AngII引导的SNO-PKM2上升，并可以抑制CFs激活码象征物α-SMA抒发，且不应响基线环境下PKM2的四聚化和酶可溶性。

图2 PKM2的S-亚硝基化再次发生在Cys49/326位点

03作用作用

SNO-PKM2治理和改善PKM2几丁质酶动力CFs系统激活

组成设计深入分析彰显Cys49和Cys326是在PKM2崔化组成设计域，淡化后随便影响PKM2酶特异性酶类，损毁其高特异性酶类四聚体组成设计（双突变性体可回到）。功效上，SNO-PKM2按照调控PKM2，致使糖酵解阻挠、磷酸戊糖方式激活码的消化吸收重编程学习，直接促使线粒体耗氧率影响、ROS增大、膜电位差缺失，既定带动CFs繁衍及向肌成黏胶纤维体细胞细胞分化。心衰女性心肌组织性中PK酶特异性酶类特殊达不到供体，验证通过了某一功效增加。

图3 SNO-PKM2增强心脏，十分重要成玻璃氯纶体神经元向肌成玻璃氯纶体神经元变化

04、分子结构体系

GSN依赖关系渠道动力线粒体过量分裂主义

利用免疫检测共沉淀自己配合质谱讲解，淘汰出与PKM2之间效用的凝溶胶蛋白质质（GSN）为主要在下游原子。科学试验核实，AngII刺激作用后，PKM2与GSN配合弱化，GSN与动力机相应蛋白质质1（DRP1）配合提高。机能上，SNO-PKM2利用减轻PKM2四聚化，放出GSN，促进会DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体转运公司，发生线粒体过重分化，决定更改密码CFs。敲低GSN或仰制CaMKII可传导该整个过程，终结棉纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清忽略性行为介导DRP1的线粒体转位

5、内部核验

PKM2敲除减弱合成纤维化，变化体可救回

共建CFs特异形PKM2具体条件性敲除（cKO）小鼠，TAC近视手剖宫产后得知：cKO小鼠心血管拉伸/舒张职能恶变（EF、FS降，E/E’增多），心肌肥大、胶原的堆积差异性增多，证明CFs中PKM2缺位耽误氯纶化。向cKO小鼠转染SNO抗御型PKM2双甲基化体后，据此疾病表型均差异性反转，而转染野生穿山甲型PKM2没有此功效，互相心肌组识中SNO-PKM2平行、线粒体分化成度恢复如初顺利。

图5 SNO-PKM2可分析TAC小鼠有心房肥大和心房人造纤维化

06、疗法能力

mitapivat分子量依赖感性排解化学纤维化

休外实验设计所体现，mitapivat分子量依耐性上升PKM2活性酶，减轻棉纤维棉化标志的意思物形容；人体内实验设计所中，TAC小鼠享受mitapivat（10/50mg/kg，每日一 二次）后，心血管的功能、心肌肥大及棉纤维棉化均有显著改善效果（P<0.0001），高分子量可让EF、FS介于很正常品质。还有，mitapivat集于一身应对（TAC后立马给药）和医治（TAC后2周给药）做用，且无显著肝肺肾副做用。

图6 mitapivat预操作改善了TAC诱发的心肌纤维板化和脑力衰弱

本文总结ppt

本探讨第三次证明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变-心肌氯纶棉化”的完整性措施：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌呈现，能够 克制其活性酶与四聚化、不干扰GSN能够 帮助，驱动程序DRP1介导的线粒体过早裂变，进而激活码码CFs。PKM2激活码码剂（通常是mitapivat）可抑制本病理环路，行之有效减轻氯纶棉化。mitapivat已将建药学操作，安全保障性制定，可能最快扎实推进至心肌氯纶棉化药学探讨，为这一种不足靶向疗法诊治的病症保证新营销策略。

拜谱工作小结

该探讨第一次探求SNO-PKM2（Cys49/326位点）凭借GSN-DRP1信号通道控制线粒体过渡裂开，终于刺激启动心肌成仟维人体细胞引起心肌仟维化；FDA获准冶疗药物mitapivat可凭借刺激启动PKM2阻绝该信号通道，为心肌仟维化能提供新冶疗原则。

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对比医学文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.